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指南速览:造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识(2018版)

分类:临床安全输血   来源:   日期:2019-03-11 11:30:38

 本文来源:造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识(2018版),中华肿瘤杂志, 2018,40(12) : 927-934. 

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恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML)已成为发病率最高的血液-淋巴系统恶性肿瘤。虽然近年来单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新药的应用显著提高了ML患者的近期疗效和长期生存,但造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)在ML整体治疗中仍然具有重要的地位。为提高我国血液和肿瘤科医师对HSCT在ML治疗中作用和地位的认识并规范其临床应用,以提高ML的整体治疗水平,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会联合中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组和中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟的相关专家,制订了本版专家共识,供同道参考。

一、HSCT治疗ML的适应证 

HSCT治疗时机和方式的选择受到疾病相关因素和患者因素两方面的影响。疾病相关因素主要包括淋巴瘤的病理组织亚型、危险度分层和移植前疾病状态等;而患者因素包括年龄、体能状态、合并症以及是否存在合适的供者等。

(一)自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT )

ASCT适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的一线诱导化疗后的巩固治疗;也适用于一线治疗失败后挽救治疗敏感患者的巩固治疗。

1.一线ASCT巩固治疗:

目前推荐的ASCT一线巩固治疗的适应证包括:(1)年龄≤65岁的套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL),ASCT一线巩固治疗是标准治疗的重要组成部分。(2)除外低危间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)的各种类型侵袭性外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)。(3)年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)。(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(5)虽然尚缺乏充足的证据,但ASCT一线巩固治疗可能提高以下患者的无进展生存时间(progression-free survival, PFS),甚至总生存时间(overall survival, OS):①对化疗敏感的淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL);②双打击淋巴瘤(double hit lymphoma, DHL),2016年WHO分类更新为高级别B细胞淋巴瘤,伴随MYC和Bcl-2和(或)Bcl-6易位、MYC/Bcl-2蛋白双表达的DLBCL(double-expressor lymphoma, DPL);③治疗敏感、残留肿块直径<2 cm的转化淋巴瘤;④原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)。

2ASCT用于复发或难治患者的挽救性巩固治疗:

ASCT是对解救治疗有效(完全缓解或部分缓解)的各种类型侵袭性淋巴瘤和部分惰性淋巴瘤的优先选择。(1)ASCT作为标准的解救性巩固治疗策略:①挽救治疗敏感的复发或原发难治(一线诱导治疗反应部分缓解、稳定或进展)的DLBCL;对于复发或难治的DHL或DPL,挽救性ASCT巩固治疗的疗效差,不作为推荐。②挽救治疗敏感的第1次或第2次复发的滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL),特别是一线免疫化疗缓解时间短(<2~3年)或高滤泡淋巴瘤国际预后指数(follicular lymphoma international prognostic index, FLIPI)的患者;③挽救治疗敏感的复发或原发难治的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma, HL)。但单纯放射治疗后复发或局限病灶复发的HL患者,挽救化疗可获得良好的疗效,可不给予ASCT巩固治疗。(2)ASCT可作为挽救性巩固治疗的合适选择:①非ASCT一线治疗后复发、挽救治疗敏感、不适合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗的MCL;②挽救治疗敏感、不适合allo-HSCT治疗的PTCL;③多次复发的某些惰性淋巴瘤,如华氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia, WM)和边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)等;④一线治疗获得部分缓解或挽救治疗敏感的伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)。⑤科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(3)早期复发(<12个月)、复发时的危险度分层、既往治疗、对挽救治疗的敏感性和移植前疾病状态是影响ASCT疗效的主要因素。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)扫描对HL和DLBCL高度敏感,经过治疗ASCT前获得PET阴性的患者疗效明显优于阳性者,可用于指导ASCT治疗的选择。

(二)allo-HSCT

allo-HSCT在淋巴瘤治疗中的地位不如ASCT肯定,目前主要应用于:(1)多次复发、原发耐药和ASCT后复发的ML,通常选择allo-HSCT治疗。(2)17p缺失或TP53基因异常突变、氟达拉滨或联合免疫化疗治疗失败(原发耐药或PFS<12~24个月)的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)。(3)某些高度侵袭性ML,如高危LBL、肝脾T细胞淋巴瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型(2016年WHO分类更新为单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤)、侵袭性NK细胞白血病和成人T细胞白血病或淋巴瘤等,若治疗有效应尽早于第1次完全缓解期接受allo-HSCT治疗;若无人类淋巴细胞抗原(human lymphocyte antigen, HLA)匹配的同胞或无血缘供者,可试验性进行单倍体相合HSCT或脐血移植临床试验。(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。

二、移植前一线诱导和

挽救治疗方案

(一)一线诱导治疗方案

适合ASCT一线巩固治疗的患者,根据其病理组织类型和危险度分层,选择相应的一线诱导治疗方案。

1.DLBCL常用的一线治疗方案为利妥昔单抗联合CHOP双周或三周方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松);中、高危和高危患者可选择增强的免疫化疗,包括利妥昔单抗联合剂量调整的EPOCH方案(DA-EPOCH,即依托泊苷+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松)、ACVBP方案(多柔比星+环磷酰胺+长春地辛+博来霉素+泼尼松)或CHOEP双周方案(CHOP联合依托泊苷)等。

2.双打击DLBCL(double-hit lymphoma, DHL)和双表达DLBCL(double-expressor lymphoma, DPL)推荐采用增强的免疫化疗,目前推荐的方案为利妥昔单抗联合剂量调整的DA-EPOCH。

3.年轻MCL患者的一线诱导治疗应包含利妥昔单抗和大剂量阿糖胞苷,如Nordic方案(利妥昔单抗联合剂量增强的CHOP交替大剂量阿糖胞苷)、利妥昔单抗联合CHOP交替DHAP方案(地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂+泼尼松)或HyperCVAD方案(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)/MA方案(大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷)等。若采用利妥昔单抗联合HyperCVAD/MA方案作为诱导方案,应在疾病缓解后早期(3~4个疗程)动员、采集自体外周血造血干细胞(peripheral blood stem cells, PBSC);否则动员失败的发生率明显增高。

4.LBL应采用急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的强烈化疗和持续治疗方案以及中枢神经系统预防治疗方案,是治疗成功的关键。

5.除ALK阳性ALCL外的PTCL无标准的诱导方案,除临床试验外多采用侵袭性淋巴瘤常用的方案,如CHOP双周或三周方案、CHOEP方案、剂量调整的DA-EPOCH方案、CHOP交替IVE方案(异环磷酰胺+依托泊苷+多柔比星联合中剂量甲氨蝶呤)或HyperCVAD/MA方案等。

6.PCNSL推荐采用大剂量甲氨蝶呤为基础的多药化疗方案,其他能够透过血-脑屏障的药物包括大剂量阿糖胞苷、类固醇激素、替莫唑胺、卡莫司汀、甲基苄肼和替尼泊苷等。利妥昔单抗虽然不能通过正常血脑屏障,但是多项临床研究提示其可以增加PCNSL诱导治疗疗效。一些新药如伊布替尼和来那度胺显示能够透过血-脑屏障。

(二)挽救治疗方案

理想的挽救治疗方案应具有高治疗反应率、毒性可接受以及对造血干细胞损害较小,需要结合患者的一线治疗反应与耐受性、缓解持续时间、复发时的疾病特征与预后、患者年龄等选择挽救治疗方案。

1.NHL常用的挽救化疗方案如下,有效率为50%~70%。(1)ICE方案(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷);(2)DHAP方案(地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂);(3)ESHAP方案(依托泊苷+甲泼尼龙+大剂量阿糖胞苷+顺铂);(4)EPOCH方案(依托泊苷+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松);(5)MINE方案(美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷);(6)GDP±E方案(吉西他滨+地塞米松+顺铂或卡铂±依托泊苷);(7)GemOx方案(吉西他滨+奥沙利铂)。B细胞淋巴瘤患者可联合利妥昔单抗,特别是晚期复发(复发时间>12个月)的患者。

2.HL常用的挽救治疗方案如下,有效率为60%~90%。(1)铂类为基础的联合化疗,如ICE、DHAP或ESHAP方案等;(2)吉西他滨为基础的联合化疗,如GDP或IGVE方案(异环磷酰胺+吉西他滨+依托泊苷+长春瑞滨);(3)1~2种挽救治疗后PET-CT检查阴性的患者,ASCT巩固治疗可获得较好的长期生存率。

3.针对各种不同的淋巴瘤亚型,国外临床试验显示多种新药单药或联合挽救治疗可取得良好的疗效,如BCR受体抑制剂(包括BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKCβ抑制剂)、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、Bcl-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗CD30单克隆抗体(brentuximab vedotin)和免疫治疗(包括PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗)等,因此推荐患者参加合适的临床试验。

三、造血干细胞的动员和采集

(一)造血干细胞来源

1.造血干细胞可来源于骨髓、外周血或脐血,常见的来源为骨髓和外周血。

2.自体外周血干细胞(autologous peripheral blood stem cells, APBSC)由于具有造血功能重建速度快、移植相关并发症少等优点而被广泛应用于ASCT。

(二)骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)和外周血干细胞移植(peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)

BMT和PBSCT的疗效相当。BMT可能降低慢性移植物抗宿主病(graft vervus host disease, GVHD)的发生,更多适用于HLA不匹配、非血缘供者的allo-HSCT。骨髓采集的部位常为髂骨后嵴,需要超过100个穿刺点采集。为保证持久的造血恢复,通常需要采集骨髓液容积达到10~15 ml/kg受者体重(allo-HSCT)或15~20 ml/kg(ASCT),总单个核细胞为(1~2)×108/kg。

PBSC动员、采集方法和策略如下:(1)PBSC的采集技术和方法尚缺乏标准化,目前尚无最佳采集策略。(2)动员的策略包括静态细胞因子动员和化疗联合细胞因子动员。①采用静态单独重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF)动员的剂量应达到10~16 μg·kg-1·d-1,多应用于正常供者或APBSC动员。②化疗联合rhG-CSF是淋巴瘤患者APBSC最常采用的动员策略,应在计划化疗3~6个疗程后实施。rhG-CSF的剂量通常为5~16 μg·kg-1·d-1。动员化疗方案选用的原则需满足3个方面:适当的造血抑制;方案对治疗原发疾病有效;对造血干细胞无明显毒性。可为治疗有效的一线或挽救治疗方案,或常用的动员方案,如大剂量环磷酰胺(3~7 g/m2)或依托泊苷(1.6~2.0 g/m2)等。若采用大剂量环磷酰胺或依托泊苷,通常在化疗药物应用后12~14 d造血恢复。初始采集时间推荐为外周血白细胞计数快速恢复至>5×109/L时,或有条件结合外周血CD34+细胞计数>5×106/L时。③普乐沙福(plerixafor)是一种CXCR4趋化因子受体拮抗剂,可有效提高PBSC动员效果。对于rhG-CSF动员失败的患者可以应用rhG-CSF联合普乐沙福动员,或根据外周血循环CD34+细胞计数(如外周血CD34+细胞计数<20×106/L)预先应用普乐沙福。PBSC释放入外周血通常在普乐沙福注射后4~9 h达到峰值。④化疗联合普乐沙福和rhG-CSF可能获得更佳的动员效果,但尚需前瞻性临床研究评估。⑤一些用于治疗淋巴瘤的药物如核苷类似物和来那度胺可能损伤造血干细胞,建议在疾病缓解前提下,早期(2~4个疗程)采集PBSC。推荐的来那度胺洗脱期为2~4周。上述药物4~6个疗程后动员失败的发生率高,不建议应用rhG-CSF单药动员,化疗联合rhG-CSF以及普乐沙福可能是有效的方案。(3)单次动员后连续4次(4 d)采集未达到目标PBSC采集数量的患者,应给予重新动员方案并采集;再次动员时不推荐单独细胞因子静态动员。(4)需要进行ASCT但不能采集到足够PBSC的患者,可补充采集骨髓。

(三)推荐的PBSC采集目标和数量

1.HSCT的理想干细胞剂量尚不确定。总体来说,更多的干细胞数量能够促进快速植入,目前推荐的PBSC最小目标剂量为2×106/kg的CD34+细胞,最佳剂量为≥(4~6)×106/kg。对于需要进行ASCT但HSC采集不足2×106/kg的CD34+细胞时,在加强支持治疗的前提下,(1~2)×106/kg CD34+细胞可支持ASCT治疗,但造血功能重建或恢复可能延迟。

2.采集目标应与需要采集的次数平衡。目前推荐的干细胞采集目标为(3~5)×106/kg CD34+细胞。单次采集数目达到2.5×106/kg CD34+细胞,优于延长动员、多次采集获得5×106/kg CD34+细胞。

3.若计划多次ASCT,应采集更多数量的造血干细胞保存。

四、HSCT前的检查和评估

(一)HSCT前评估

进行HSCT前应对患者进行全面和完善的评估,以选择适合可耐受HSCT治疗的患者。评估的内容包括:(1)病史和体格检查。(2)体能状态:美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)或卡氏(Karnofsky, KPS)评分。(3)血常规、分类及ABO血型检查。(4)对NHL或HL的疾病状态评价:包括增强CT或PET-CT扫描,骨髓和淋巴结相关检查等;腰穿脑脊液检查,特别是高危或有中枢神经系统侵犯病史的患者。(5)对非复发死亡风险的评估分析:体能状况、营养状况和社会心理学状态、病毒血清学检查(包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、HBV、HCV和HIV血清学检查,特别是allo-HSCT受者),主要脏器特别是心、肺、肾和肝功能等。

(二)适合HSCT移植的标

除外组织学诊断,HSCT的疗效与接受治疗患者的一般状况、生理学状态和并发症等同样密切相关。尚无标准的年龄和器官功能评估参数值和绝对禁忌证;一些常见的参量仅仅有助于选择耐受HSCT治疗的最佳人群。

1.年龄:

(1)既往ASCT的年龄上限为≤65岁的年轻患者;随着采用非全身照射(total body irradiation, TBI)为基础的预处理方案、PBSCT以及造血生长因子、广谱抗生素等支持治疗的进展,ASCT的非复发死亡(non-relapse mortality, NRM)明显减低,ASCT可安全地用于治疗≤75岁、一般状况良好而无明显脏器功能和合并症的老年患者。(2)清髓性allo-HSCT通常用于年龄≤55岁的年轻患者。随着减低预处理剂量/非清髓性(reduced-intensity/nonmyeloablative conditioning, RIC/NMA)allo-HSCT的出现和完善,RIC/NMA-alloSCT可用于老年和(或)轻度脏器功能损害的患者。造血干细胞移植合并症指数(hematopoietic cell transplant-composite risk, HCT-CI)较Charlson合并症指数能够更好地预测HSCT的NRM和患者生存,部分65~70岁而HCT-CI≤4的患者可选择RIC/NMA-allo-HSCT。

2.脏器功能和其他指标:

通常建议KPS评分ASCT≥60分、清髓性allo-HSCT≥80分和RIC/NMA-alloSCT≥70分;左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥45%,无未控制的心动过速或快-慢综合征;肺功能检查一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)≥60%和一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon, DLCO)≥50%;血清胆红素≤2 mg/dl或≤34.2 μmol/L;丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤正常值的2倍;血肌酐≤1.5 mg/dl或≤132 μmol/L或肌酐清除率≥60 ml/min;无未控制的第二肿瘤;无未控制的活动性感染。

五、预处理方案

1.预处理的目的是最大限度清除或降低肿瘤负荷和(或)足够的免疫抑制避免移植物排斥(allo-HSCT)。传统的清髓性预处理方案由超致死剂量的TBI和(或)无毒性叠加的联合化疗组成。

2.ASCT目前尚无标准的预处理方案,因缺乏移植物抗淋巴瘤效应,应采用清髓性预处理方案。(1)常用的预处理方案包括BEAM方案(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑)、BEAC方案(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺)、CBV方案(环磷酰胺+依托泊苷+卡莫司汀)和包含TBI的方案。(2)以TBI为基础的预处理方案具有更多的近期和远期毒性,如继发第二肿瘤、肺毒性、生育障碍和白内障形成等;同时部分患者需接受或计划接受限制性毒性剂量的局部放射治疗。因而不包含TBI的联合化疗方案是更常用的预处理方案。(3)包含噻替哌(thiotepa)的预处理方案显示可以提高PCNSL的疗效。(4)近年来,在多项临床研究中,有学者尝试替代经典的BEAM预处理方案,然而多数为单中心、非对照研究。Vp16/MEL或BuCyE方案并不成功,特别是对于HL患者。在多项临床研究中,一些新的药物替代卡莫司汀显示其可行性;特别是以苯达莫司汀替代卡莫司汀,初步显示出良好的疗效和安全性。

3.BuCy2和Cy-TBI是清髓性allo-HSCT常用的预处理方案。对于年轻、侵袭性疾病和对治疗反应不佳的患者,若KPS≥80%、低HCT-CI以及存在HLA匹配的同胞供者,应选择清髓性allo-HSCT。

4.RIC/NMA预处理方案通常以氟达拉滨为基础,包括氟达拉滨/马法兰、氟达拉滨/低剂量白消安、氟达拉滨/环磷酰胺和低剂量TBI联合或不联合氟达拉滨等。(1)RIC/NMA-allo-HSCT常用于老年、体能状态稍差、合并症较多、高HCT-CI或HSCT后复发的患者。(2)>60岁的患者原则上不选择清髓性方案。(3)惰性淋巴瘤,如FL、CLL或MCL等,无论是年轻或年龄较大患者,清髓性allo-HSCT可能带来不必要的NRM,多采用RIC/NMA-allo-HSCT。(4)对于HLA不全相合来源供者,可联合抗胸腺免疫球蛋白(ATG)或CD52单抗(alemtuzumab)体内去除T淋巴细胞,降低移植排斥和预防移植物抗宿主病(graft vervus host disease,GVHD)。(5)ASCT/RIC-allo-HSCT的治疗方法需要进一步探索。

六、移植后治疗

疾病复发是导致患者HSCT治疗失败和死亡的主要原因之一,特别是接受ASCT的患者;HSCT后有效的维持治疗,有助于减少复发和治疗失败,提高生存率。

1.利妥昔单抗维持治疗目前不推荐用于ASCT后的DLBCL患者,特别是移植前接受足疗程、足剂量利妥昔单抗治疗的患者。惰性B-NHL或MCL的患者ASCT后采用利妥昔单抗治疗可以延长PFS,但OS获益不明确;而最佳的维持治疗方法和周期尚未建立。

2.对于巨块型或残留病灶的患者,HSCT前(后)可给予受累部位放射治疗,以获得更好的缓解或降低局部病灶复发,但对生存的影响不确定。移植后放疗的时机通常为HSCT后1~3个月,且造血功能完全恢复。

3.基于微小残留病监测的预先清除(pre-emptive)治疗策略有待于临床研究的探讨和证实。

4.国际上正在开展ASCT后一些新药维持治疗的临床试验,如BCR受体抑制剂(包括BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKCβ抑制剂)、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、PI3K/AKT/mTOR抑制剂、Bcl-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、抗CD30单克隆抗体(brentuximab vedotion)和免疫治疗(包括PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗)等,对于移植后具有高危复发风险的患者可以参加此类ASCT后维持治疗的临床试验。

七、随访和监测

1.推荐HSCT后第1年每3个月随访1次,第2~3年每6个月随访1次,第4~5年每年随访1次。

2.随访检查内容包括病史和体格检查、血液学检查[包括血常规、乳酸脱氢酶和主要脏器(如心、肝、肺、肾等)功能的实验室检查]和影像学检查。其中影像学检查推荐采用增强CT,对于无临床症状患者检查的频率不应短于6个月,移植3年后建议延长至1年1次。目前尚无证据表明,PET-CT扫描作为常规随访监测可以提高疾病复发检出率,特别是获得完全缓解的患者。

3.Allo-SCT受者注意监测移植后各种病毒和淋巴增殖性疾病的发生。

4.若接受过头颅、颈部和(或)纵隔放疗,应包括含促甲状腺激素的内分泌功能相关检查;TBI或全颅照射的患者应注意白内障或脑白质病等远期并发症的观察。

5.临床怀疑复发时应按照初诊检查。

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